Чэнь Цяньцянь, Ян Юэ, Ни Вэньцзин, Руй Фацзюань, Ши Цзюньпин, Ли Цзе, Фейцзю[J]. Liver, 2023, 28(06):639-642.
[Аннотация]
Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — одна из наиболее распространенных злокачественных опухолей в мире с чрезвычайно высокой заболеваемостью и смертностью. В последние годы на фоне эпидемии ожирения и диабета число пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), связанной с ГЦК, растет. На прогрессирование НАЖБП в ГЦК влияет множество факторов, таких как диабет, ожирение, расовая принадлежность и генетический полиморфизм. У большинства пациентов с НАЖБП ГЦК развивается на фоне цирроза, но у около 1/3 пациентов с ГЦК, связанных с НАЖБП, не развивается цирроз печени, что также представляет собой серьезную проблему для раннего скрининга и вмешательства ГЦК, связанного с НАЖБП. Целью этой статьи является обобщение результатов исследований факторов риска, клинических характеристик, стратегий профилактики и лечения возникновения и развития ГЦК, связанных с НАЖБП, а также предоставление новых идей для оптимизации стратегии диагностики и лечения ГЦК, связанных с НАЖБП. Тем самым способствуя ранней диагностике и лечению соответствующих групп населения.
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — хроническое заболевание печени, характеризующееся накоплением липидов в печени. Спектр заболеваний включает простой стеатоз печени, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК). Уровень распространенности в мире и Азии достигает 30%[1-2]. Согласно данным Глобального бремени болезней за 2019 год, частота ГЦК, связанного с НАЖБП, составляет 6,8% от общего числа ГЦК и, как ожидается, будет продолжать расти[3]. Годовая заболеваемость ГЦК в популяции НАЖБП составляет 0,021%, а расчетная годовая заболеваемость ГЦК у пациентов с циррозом печени, связанным с НАЖБП, составляет от 0,5% до 2,6%[4]<а я=6>. В последние годы НАЖБП постепенно стала основной причиной ожидания трансплантации печени у пациентов с ГЦК в США[5]. ГЦК, связанный с НАЖБП, стал серьезной проблемой для общественного здравоохранения. профилактика и лечение ГЦК, связанного с НАЖБП.
1. Факторы риска
(1) Диабет Сахарный диабет (СД) является важным метаболическим фактором риска развития ГЦК у пациентов с НАЖБП[6] <а я=3>. В исследовании наблюдались 85 000 пациентов с НАЖБП и СД в среднем в течение 10 лет и было обнаружено, что по сравнению с пациентами без СД у пациентов с НАЖБП и СД риск развития ГЦК был на 24% выше; пациенты с хорошим гликемическим контролем сравнивались с пациентами с плохим гликемическим контролем. По сравнению с пациентами риск ГЦК снизился на 32%[7]. Среди пациентов с циррозом печени на фоне НАЖБП риск ГЦК у больных СД в 4,2 раза выше, чем у больных без СД[8]. Кроме того, среди пациентов с НАЖБП без цирроза печени риск ГЦК у пациентов с СД в 1,80 раза выше, чем у пациентов без СД[9]. Эти исследования показывают, что как цирротические, так и нецирротические пациенты с НАЖБП должны регулярно проходить скрининг на СД. Потенциальный механизм, посредством которого СД увеличивает риск ГЦК, связанного с НАЖБП, может заключаться в том, что резистентность к инсулину вызывает метаболические нарушения, приводящие к жировой дистрофии печени и фиброзу печени, что в конечном итоге приводит к возникновению цирроза и ГЦК[ 10]< a i=11>.
(2) Ожирение Многие исследования показали, что ожирение увеличивает риск ГЦК, связанного с НАЖБП. Метаанализ, включающий около 300 000 пациентов с НАЖБП, показал, что пациенты с ожирением имеют более высокий риск развития ГЦК, чем пациенты с нормальным весом [отношение рисков (HR) составляет 1,31 ][9]. В большом когортном исследовании, охватившем почти 300 000 человек, когда ожирение сочеталось с СД, гипертонией и гиперлипидемией, риск ГЦК у пациентов с НАЖБП был значительно повышен в 2,6 раза[4][11]. Эти данные свидетельствуют о том, что клиницисты должны уделять внимание скринингу ГЦК у пациентов с НАЖБП с метаболическими факторами. Кроме того, бариатрическая хирургия может снизить частоту фиброза печени и ГЦК. Ретроспективное исследование с участием 98 090 пациентов с НАЖБП и ожирением показало, что риск ГЦК снизился у 33 435 пациентов (34,1%) после бариатрической операции. Это может быть связано со снижением воспалительного статуса после бариатрической хирургии. [13]. Другое исследование показало, что бариатрическая хирургия может улучшить фиброз печени и снизить частоту НАСГ[12] составляет 0,48)
(3) Употребление алкоголя Данные о взаимосвязи между легким и умеренным употреблением этанола и риском ГЦК у пациентов с НАЖБП ограничены, а выводы противоречивы. Когортное исследование цирроза печени, связанного с НАЖБП, показало, что легкое употребление алкоголя увеличивает риск ГЦК (HRHR=3,8), но в это исследование были включены только пациенты с печенью декомпенсированный склероз[14]. Недавнее исследование показало, что незначительное употребление алкоголя (этанол <20 г/день) является фактором риска развития ГЦК у пациентов с выраженным фиброзом, связанным с НАЖБП (RR =4.83)[15].
(4) Микроэкология кишечника Изменения в составе микробиоты связаны с возникновением ГЦК, связанного с НАЖБП. В исследовании, оценивающем профиль микробиоты кишечника у пациентов с ГЦК, связанным с НАЖБП, у пациентов с ГЦК, связанным с НАЖБП, наблюдался повышенный уровень фекального кальпротектина и снижение количества Akkermansia и Bifidobacteria по сравнению с пациентами с циррозом печени, связанным с НАЖБП [16]. В то же время исследования на моделях мышей также показали, что снижение численности Akkermansia приводит к усилению воспаления печени и способствует возникновению ГЦК[17] .
(5) Раса и генетика Заболеваемость ГЦК, связанной с НАЖБП, различается среди разных рас. Ретроспективное когортное исследование в США, включавшее белых, афроамериканцев, латиноамериканцев и представители других рас, показало, что у латиноамериканского населения самая высокая заболеваемость ГЦК, связанной с НАЖБП[4] В то же время генетическая предрасположенность также является одним из важных влияющих факторов. Некоторые исследования показали, что генетический полиморфизм белка 3, содержащего домен пататин-подобной фосфолипазы (PNPLA3), тесно связан с повышенным риском развития ГЦК[18] . PNPLA3 увеличивает риск ГЦК у пациентов с циррозом печени, связанным с НАЖБП, в 1,67 раза[19].
2. Клинические характеристики
По сравнению с пациентами с вирусным гепатитом и алкогольной болезнью печени, у которых постепенно развивается цирроз печени и ГЦК20-21], около 1 У /3 пациентов с ГЦК, связанным с НАЖБП, не развивается цирроз печени[20,22]. Можно видеть, что ГЦК, связанный с НАЖБП, имеет определенную коварность, и некоторые пациенты с НАЖБП могут пропустить стадию цирроза и сразу получить ГЦК. Исследования показали, что по сравнению с пациентами с ГЦК с другими причинами, пациенты с ГЦК, связанные с НАЖБП, в основном женщин в возрасте, имеют больший объем опухоли и часто имеют метаболические нарушения, но существенной разницы в выживаемости нет[23]. Кроме того, существуют различия между пациентами с ГЦК, связанными с НАЖБП, с циррозом печени и без него. Международное ретроспективное исследование показало, что в условиях НАЖБП, по сравнению с пациентами с цирротическим ГЦК, пациенты с нецирротическим ГЦК были более мужскими, имели меньшую распространенность СД и более высокую частоту одиночных опухолевых узлов. Частота выше, чем частота трансплантации печени, но разницы в выживаемости нет[24].
3. Стратегии скрининга и профилактики
(1) Профилактика Независимо от того, есть ли у них цирроз печени или нет, пациенты с НАЖБП имеют повышенный риск развития ГЦК. Снижение распространенности НАЖБП как источника может снизить риск развития ГЦК. Руководства по клинической практике Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) и Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени (EASL) рекомендуют сочетать низкокалорийную или средиземноморскую диету с физическими упражнениями умеренной интенсивности для контроля массы тела посредством улучшения образа жизни для предотвращения ГЦК, связанного с НАЖБП. Хотя в настоящее время нет прямых доказательств того, что потеря веса может снизить риск ГЦК, связанного с НАЖБП, наблюдательные исследования показали, что стеатоз и фиброз печени у пациентов с НАЖБП после потери веса, как ожидается, будут в определенной степени обращены вспять [27], что позволяет предположить, что польза для пациентов от потери веса может помочь снизить риск ГЦК.
(2) Скрининг и мониторинг Руководства по клинической практике AASLD и EASL рекомендуют, чтобы независимо от причины цирроза пациенты проходили УЗИ брюшной полости каждые шесть месяцев для мониторинга возникновения ГЦК. Одновременно можно проверить альфа-фетопротеин[28-29]. Метаанализ показал, что регулярное наблюдение, раннее выявление ГЦК и радикальное лечение могут улучшить общую выживаемость[30]. Однако у около 1/3 пациентов с ГЦК, связанным с НАЖБП, у которых нет цирроза печени, при низкой чувствительности УЗИ брюшной полости у пациентов с НАЖБП и относительно высокой стоимость визуализирующих исследований, таких как МРТ, скрининг ГЦК у таких пациентов не широко проводится в больницах первичного звена. Проект имеет определенные трудности, приводящие к неправильной диагностике и поздней диагностике пациентов с ГЦК, связанных с НАЖБП. Таким образом, нам необходимо продолжить изучение того, как идентифицировать группы высокого риска НАЖБП и выявить методы ранней диагностики ГЦК, связанного с НАЖБП, а также разработать научные стратегии скрининга и мониторинга для улучшения общей выживаемости пациентов с ГЦК, связанным с НАЖБП.
(3) Лечение
1. Хирургическое лечение: специфического лечения ГЦК, связанного с НАЖБП, в настоящее время не существует. Клинически пациентов лечат соответствующим образом в соответствии со стадированием рака печени в клинике Барселоны (BCLC) [31] ]. Терапевтические операции для пациентов с ГЦК BCLC стадии А включают хирургическую резекцию и трансплантацию печени, оба из которых имеют 5-летнюю выживаемость более 70%[32]. Частичная гепатэктомия рекомендуется в качестве терапевтической операции для пациентов с ГЦК без цирроза печени и для пациентов с ГЦК с компенсированным циррозом печени без портальной гипертензии. Однако для пациентов с дисфункцией печени, достаточно тяжелой, чтобы предотвратить резекцию поражения, рекомендуется трансплантация печени. Однако для пациентов, которые соответствуют соответствующим хирургическим показаниям, хирургическая резекция поражений может улучшить прогноз аналогичным образом и даже может быть выше, чем у пациентов с ГЦК, связанным с вирусным гепатитом степень стеатоза также может быть связана со снижением общей выживаемости после операции[33]. Исследования показали, что у пациентов с ГЦК, связанным с НАЖБП, частота гипертонии, гиперлипидемии и ишемической болезни сердца выше, чем у пациентов с ГЦК с другими причинами.Эти метаболические дисфункции связаны с более высокой частотой послеоперационных рецидивов и осложнений[28-29,32]
2. Трансплантация печени: Как упоминалось выше, нет существенной разницы в 3-летней и 5-летней выживаемости пациентов с ГЦК, связанным с НАЖБП, после трансплантации печени по сравнению с пациентами с ГЦК других причин[26,37-38] Это говорит о том, что клиницистам необходимо строго понимать показания к трансплантации печени у пациентов с ГЦК, связанным с НАЖБП, и проводить адекватную предоперационную оценку для пациентов с НАЖБП, которые соответствуют хирургическим показаниям, особенно детальную оценку функции сердца и метаболических факторов. Некоторые исследования также показали, что в течение 2 лет после трансплантации печени основными причинами смерти пациентов с ГЦК, связанным с НАЖБП, являются сердечно-сосудистые заболевания, тяжелое ожирение и сепсис[26,36-38]
3. Местное лечение: Локальная радиочастотная абляция является альтернативным методом лечения для пациентов, у которых нет показаний к хирургическому вмешательству, особенно для пациентов со стадией BCLC 0-A и диаметром узлов ГЦК <3-4 см [39]. Ретроспективное исследование показало, что местная радиочастотная абляция имела одинаковую общую выживаемость у пациентов с ГЦК, связанным с НАЖБП, и ГЦК, вызванным другими причинами (ВГВ, ВГС, алкогольная болезнь печени)[28-29][40]. Трансартериальная радиоэмболизация (ТАРЕ) является альтернативой ТАСЕ. У пациентов с ГЦК с единственной опухолью медианным диаметром 2,7 см частота объективного ответа TARE может достигать 88,3%[41]. Когортное исследование, включавшее 220 пациентов, показало, что ТАСЕ улучшило время до прогрессирования заболевания (13,0 месяцев против 8,5 месяцев) и общую выживаемость (23,2 месяца против 28,0 месяцев). Значительной разницы нет[42] Это указывает на то, что как TACE, так и TARE могут безопасно использоваться для лечения пациентов с ГЦК, связанным с НАЖБП, и клинические результаты пациентов существенно не отличаются от таковых у пациентов с ГЦК, вызванным другими причинами. 4. Системное лечение: пациенты с распространенным ГЦК на стадии C BCLC и пациенты с промежуточным ГЦК, которым не показано местное лечение (стадия B BCLC), могут пройти системное лечение[43] ]. Лекарственные средства, используемые в настоящее время для системного лечения, грубо делятся на две категории: препараты таргетного действия (включая низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы и антиангиогенные препараты) и ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКИ). Хотя в настоящее время не существует рандомизированных контролируемых исследований III фазы, специально разработанных для лечения ГЦК, связанного с НАЖБП[44], данные предыдущих исследований III фазы показывают, что ИКИ не только эффективны показало преимущество в выживаемости, а также вызвало долгосрочный ответ, превышающий 20 месяцев. Например, по сравнению с сорафенибом атезолизумаб в сочетании с бевацизумабом значительно улучшал общую выживаемость пациентов при лечении первой линии (13,2 месяца против 19,2 месяца,P P a><0.05)[45]. Другой метаанализ, оценивающий влияние таргетной терапии и иммунотерапии на выживаемость пациентов с ГЦК в зависимости от этиологии, показал, что иммунотерапия была более эффективной у пациентов с вирус-связанным ГЦК по сравнению с пациентами с невирус-связанным ГЦК, в то время как среди пациентов, получавших таргетную терапию Этиологических различий не наблюдалось[44]. Более того, результаты этого исследования согласуются с аномальной активацией внутрипеченочных CD8+ Т-клеток у пациентов с ГЦК, связанным с НАЖБП, что ограничивает эффективность терапии. ICI у пациентов с ГЦК, связанным с НАЖБП. Однако причины невирусно-ассоциированного ГЦК в этом метаанализе включают не только НАЖБП, но также алкогольную болезнь печени и другие причины[46]. Таким образом, в будущих клинических исследованиях необходимы дальнейшие исследования, основанные на этиологии, чтобы уточнить влияние иммунотерапии на прогноз выживаемости пациентов с ГЦК, связанным с НАЖБП.
4. Выводы и прогнозы
Глобальная эпидемия НАЖБП способствовала увеличению общего бремени хронических заболеваний печени. На прогрессирование НАЖБП в ГЦК влияет множество факторов, таких как метаболические нарушения, микробиота кишечника, этническая принадлежность и генетический полиморфизм. За последнее десятилетие достигнут существенный прогресс в выяснении патофизиологии ГЦК, связанного с НАЖБП. В то же время клинические явления и потенциальные патологические механизмы ГЦК у пациентов с НАЖБП без цирроза печени также привлекают все большее внимание и исследования со стороны академического сообщества. Выявление ключевых факторов развития ГЦК у пациентов с НАЖБП без цирроза печени и разработка эффективных мер лечения НАЖБП являются ключевыми шагами в профилактике возникновения ГЦК. В настоящее время чрезвычайно важно выявлять пациентов с НАЖБП с высоким риском ГЦК и разрабатывать научные стратегии скрининга и мониторинга для содействия ранней диагностике и лечению ГЦК, связанного с НАЖБП, а также улучшения клинического прогноза пациентов. В будущем необходимы более качественные клинические исследования для предоставления доказательных медицинских данных для разработки стратегии диагностики и лечения ГЦК, связанного с НАЖБП.
Источник: https://mp.weixin.qq.com/s/PQqsSTopVM0ifHw4gb-6sw
